劲方医药宣布自主研发的KRAS G12D(ON/OFF)抑制剂GFH375临床试验申请获得国家药品监督管理局批准，同意公司针对KRAS G12D 基因突变的晚期实体瘤患者开展开放标签、多中心I/II期临床试验。KRAS G12D突变为最常见的KRAS突变亚型，且全球尚无相关靶向药上市。
GFH375(VS-7375)通过独特机制作用于活化(ON)/失活(OFF)状态的KRAS G12D突变蛋白。依据公司在2024年AACR年会公布的壁报数据，GFH375临床前研究展现良好安全性、口服生物利用度、强效抗肿瘤活性，以及对肿瘤脑转移的治疗前景。劲方去年已与纳斯达克上市企业Verastem Oncology达成三款RAS靶向疗法的研发、临床、商业化全面合作，GFH375也是公司首个临床前实现战略授权、并顺利获得临床试验许可的产品，强化了公司在RAS赛道的深耕优势。
该试验(GFH375X1101)将在上海胸科医院等数十家研究中心开展。此项试验在I期研究阶段将评估GFH375在KRAS G12D突变晚期实体瘤受试者当中的安全性/耐受性、初步疗效以及确定II期推荐剂量；在II期研究阶段将进一步评估GFH375治疗晚期胰腺导管腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌(G12D突变比例最高的三类癌种)及其他实体瘤患者的疗效，并探索患者人群对此项疗法敏感及耐药的相关分子机制。
上海胸科医院肿瘤科陆舜教授表示：“很高兴劲方研发的KRAS G12D抑制剂GFH375临床试验申请获批。G12D突变是最常见的KRAS突变类型之一，且G12D突变型癌症目前缺乏靶向疗法，存在巨大未满足需求，产业界对相关靶向疗法的关注不断提升。期待GFH375能在临床试验中展现良好的安全性和疗效，为患者带来更多治疗选择。”
劲方医药首席医学官汪裕博士表示：”GFH375是劲方管线中又一个进入临床研究的RAS通路靶向疗法，显示了公司在此开发领域积累的一体化研发实力和经验。我们希望在KRAS G12D突变型癌症的治疗领域，探索GFH375的单药临床获益与潜在的联合疗法。氟泽雷塞（GFH925，KRAS G12C抑制剂）从自主研发到新药上市申请受理的成功经验，将有力推动GFH375及公司后续RAS靶向疗法的临床开发。”
参考文献：
1. Impact of KRAS mutations and co-mutations on clinical outcomes in pancreatic ductal adenocarcinoma, NPJ Precision Oncology, Feb. 2024
2. Next batter up! Targeting cancers with KRAS G12D mutations, Trends in Cancer (Cell Press), Nov. 2023
3. Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signaling and tumor growth, Nature, May 2023
关于KRAS G12D突变及GFH375
RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路。RAS的致癌突变导致 GTP 水解被抑制，使激酶处于非正常变构活化状态，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。在KRAS基因突变中，G12D、G12V、G12C突变型占比位列前三。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，主要出现在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者出现KRAS G12D突变比例最高（约40%），长期缺乏有效靶向疗法、且患者五年生存率低于10%。
GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究已显示GFH375单药对肿瘤生长的抑制效应随用药剂量和周期增长而提升，且在激酶选择性和安全性靶点测试中显示低脱靶风险。2023年8月，劲方医药与纳斯达克上市公司Verastem Oncology（纳斯达克股票代码：VSTM）达成独家授权及早期合作开发协议。Verastem将作为独家合作伙伴，获得三款由劲方开发的创新疗法在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾）之外的全球开发和商业化权利。
